Parásitos y vectores volumen 15, Número de artículo: 462 (2022) Citar este artículo

Se reconoce que se requieren indicaciones pediátricas y formulaciones apropiadas para la edad para garantizar que las poblaciones pediátricas reciban el tratamiento farmacoterapéutico adecuado.La falta de información sobre datos de dosificación, eficacia y seguridad (etiquetado) es un problema bien conocido para todas las enfermedades que afectan a los niños.En el caso de las enfermedades tropicales desatendidas, el hecho de que afecten en gran medida a las poblaciones pobres y marginadas de los países de ingresos bajos y medianos significa que la inversión en actividades de desarrollo pediátrico tiene un rendimiento económico bajo en comparación con otras enfermedades [por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH)].Esta revisión brinda una introducción a los problemas que afectan la disponibilidad y el desarrollo de datos relevantes para la población pediátrica y formulaciones apropiadas de medicamentos para los defectos del tubo neural.Estamos resumiendo por qué las formulaciones apropiadas para la edad son importantes para garantizar la eficacia, seguridad y efectividad del tratamiento, esbozar iniciativas para aumentar el número de indicaciones pediátricas/etiquetado y formulaciones apropiadas para la edad, brindar una descripción general de la información disponible públicamente sobre las formulaciones de medicamentos orales para NTD en relación con la idoneidad para la edad y brinda una introducción a las opciones para formulaciones apropiadas para la edad.La revisión se completa con "estudios de casos" de formulaciones pediátricas recientemente desarrolladas para los defectos del tubo neural, complementados con estudios de casos de combinaciones de dosis fijas para la infección por VIH en niños, ya que tales formulaciones no se han desarrollado para los defectos del tubo neural. Inyección de hierro dextrano en lechones

Las enfermedades tropicales desatendidas (ETD) son un grupo de enfermedades transmisibles asociadas a la pobreza.Las enfermedades que diferentes organizaciones o autores consideran NTD difieren ligeramente.La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera 20 enfermedades/grupos de enfermedades como ETD.La mayoría de las NTD son enfermedades parasitarias.En todo el mundo, las NTD afectan a más de mil millones de personas.Teniendo en cuenta la cantidad de personas afectadas, los diagnósticos disponibles, la capacidad de atención médica local y la eficacia y seguridad de los medicamentos disponibles, muchos defectos del tubo neural no se abordan mediante el manejo de casos individuales, sino mediante la quimioterapia preventiva (PCT), es decir, la administración de medicamentos a poblaciones específicas independientemente de presencia de síntomas o infección [1].

Debido al potencial económico limitado o inexistente, se están desarrollando pocos medicamentos nuevos para tratar los defectos del tubo neural [2].Entre 850 nuevas terapias (productos farmacéuticos) registradas en los EE. UU. y/o la Unión Europea (UE) entre 2000 y 2011, solo cinco (0,59 %) se indicaron para los defectos del tubo neural.Todos eran medicamentos existentes reutilizados para una indicación de NTD o una nueva formulación [3].La reutilización, es decir, el desarrollo de una nueva indicación para un fármaco ya aprobado, es mucho más económico que el desarrollo de un nuevo fármaco (nueva entidad química).Esto también se aplica a la reutilización del uso veterinario al humano, ya que los requisitos reglamentarios para los estudios no clínicos y la fabricación de medicamentos (ingrediente farmacéutico activo) y productos farmacéuticos (formulación) son muy similares para los medicamentos veterinarios y humanos [4].Estas estadísticas de 2000–2011 no muestran ninguna mejora en comparación con 13/1393 (0,9 %) aprobaciones para NTD de 1975–1999 [5].Entre 4006 ensayos de fase 1 registrados en 'Pharmaprojects' (una gran base de datos comercial de investigación y desarrollo farmacéutico global) entre 2000 y 2014, solo el 1,65 % fueron para productos destinados a las ETD [6].

Varios defectos del tubo neural afectan de manera desproporcionada a los niños en comparación con los adultos [7].Como ocurre con la mayoría de las enfermedades que afectan a adultos y niños, la carga para los niños se ve agravada por la falta de inclusión de poblaciones pediátricas en los ensayos clínicos (y, por lo tanto, la falta de información sobre la dosificación, la eficacia y la seguridad apropiadas para la edad, es decir, la indicación pediátrica y el etiquetado) y/o la falta de de formulaciones apropiadas para la edad [7].La falta de etiquetado pediátrico conduce a 'ensayos de facto' del fármaco durante el uso no indicado en la etiqueta para niños con dosificación basada en la 'mejor suposición' del médico, sin todas las garantías que los ensayos clínicos comparativos planificados prospectivamente aprobados por los comités de ética y reguladores. Las agencias brindan, por ejemplo, selección de dosis informada por un análisis exhaustivo de datos no clínicos y de adultos, recopilación de datos de seguridad y eficacia especificados en el protocolo e información aprobada por el Comité de Ética para padres y, si corresponde, niños.

Esta revisión está diseñada para proporcionar a las partes interesadas una introducción a los problemas relacionados con la disponibilidad y el desarrollo de datos relevantes para la población pediátrica y formulaciones de medicamentos para los defectos del tubo neural apropiados para la edad y proporcionarles referencias para obtener más información.Estamos (i) resumiendo por qué los datos relevantes para la población pediátrica y las formulaciones apropiadas para la edad son importantes para garantizar la eficacia, seguridad y efectividad del tratamiento;(ii) esbozar iniciativas para aumentar el número de indicaciones/etiquetado pediátrico y formulaciones apropiadas para la edad;(iii) brindar una descripción general de los medicamentos orales actualmente disponibles para los defectos del tubo neural en relación con la edad y (iv) ofrecer una introducción a las opciones de formulaciones adecuadas para la edad.También proporcionamos 'estudios de casos' de formulaciones pediátricas recientes para los defectos del tubo neural, complementados con estudios de casos de combinaciones de dosis fijas para la infección por el VIH en niños, ya que tales formulaciones aún no se han desarrollado para los defectos del tubo neural.La Tabla 1 proporciona una descripción general de la terminología relevante para la formulación.

Las ETD afectan principalmente a los países de ingresos bajos y medianos (LMIC).Para garantizar que las partes interesadas en LMIC puedan acceder al menos a la mayoría de las referencias que proporcionamos, solo hacemos referencia a documentos de acceso abierto, disponibles como manuscritos de autor en la Biblioteca Nacional de Medicina de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (PubMed Central, PMC, https:/ /www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/), en la plataforma del Instituto Europeo de Bioinformática del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (Europe PMC, https://europepmc.org/), en sitios web institucionales o accesibles a través de HINARI.HINARI es la iniciativa de la OMS para proporcionar acceso en línea gratuito o de muy bajo costo a las principales revistas de ciencias biomédicas y sociales afines a instituciones locales sin fines de lucro en países en desarrollo (https://partnership.who.int/hinari/about -nosotros).Actualmente, las instituciones en 125 LMIC son elegibles para HINARI (https://www.research4life.org/access/eligibility/).Los editores no brindan el mismo acceso a las publicaciones en HINARI (https://portal.research4life.org/content/hinari; https://hinari.summon.serialssolutions.cm/#!/advanced) para todos los LMIC elegibles.La propia OMS tiene un nivel de acceso relativamente bajo y definimos "accesible a través de HINARI" como "accesible para el coautor del personal de la OMS (ACK)".

Los medicamentos se pueden administrar a través de una variedad de rutas.Se prefiere la administración oral debido a su familiaridad y porque los productos pueden ser autoadministrados o administrados por los padres.Las inyecciones o infusiones suelen ser costosas de adquirir, a menudo requieren una cadena de suministro con control de temperatura y deben ser administradas por un profesional de la salud.Esto los hace no solo inadecuados para PCT para NTD, sino también subóptimos para el tratamiento de pacientes en entornos con recursos limitados.

Desde 2007, la OMS recomienda líquidos, gránulos o comprimidos de dispersión rápida para niños para minimizar el riesgo de asfixia [11].En 2012, la OMS proporcionó un resumen de las características propuestas de las formulaciones farmacéuticas para niños y los puntos a considerar en la formulación farmacéutica de medicamentos pediátricos [12, 13].

En la Tabla 2 se presenta un resumen de los principales problemas relacionados con el uso de formulaciones para adultos.

Las formulaciones orales disponibles para NTD PCT para niños en edad escolar y preescolar no necesariamente tienen un tamaño apropiado para la edad (Tabla 2).La falta de coincidencia entre los tamaños de las tabletas y el diámetro de la tráquea de los niños [14] los expone al riesgo de asfixia.Ha habido informes de 1 a 3% de niños ≤ 36 meses que se atragantan con las tabletas durante las campañas de desparasitación [15].

Una revisión de la tragabilidad de los productos para uso pediátrico reveló que el diámetro mínimo o la longitud de los comprimidos no eran menores para los medicamentos aprobados para su uso en niños de 2 a 5 años, de 6 a 11 años o de 12 a 18 años [16].Estaban en el límite o más allá del diámetro de la tráquea de los niños de 6 a 11 años y de 2 a 5 años [14], sin embargo, la edad a la que cualquier producto estaba etiquetado como que debía tragarse entero era de 6 años.Se demostró que las intervenciones para enseñar a los niños a tragar pastillas tienen éxito hasta los 2 años de edad [17], pero es poco probable que sean factibles durante la PCT.

La falta de formulaciones apropiadas para la edad obliga a los proveedores de atención médica a recurrir a la "manipulación" de los medicamentos para facilitar la administración, lo que incluye triturar tabletas, dispersar tabletas en solventes o abrir cápsulas y administrar el contenido de la cápsula directamente [11, 15, 18, 19 ].

El triturado o división de tabletas no diseñadas (es decir, ranuradas) para dividir o usar el material dentro de una cápsula puede provocar pérdidas de partículas y/o la adherencia del fármaco a las superficies, lo que hace que la dosis administrada sea inferior a la prevista.Además, cualquier manipulación conlleva un riesgo de contaminación.

Las formas de tabletas y cápsulas están diseñadas para tragarlas fácilmente a través de superficies lisas y para minimizar o eliminar el contacto del API o los excipientes con las papilas gustativas.Una tableta triturada o partida o el material extraído de una cápsula dará como resultado superficies ásperas y esquinas afiladas y, ya sea seca o en agua o alimentos, puede tomar más tiempo para tragar.El área de superficie aumentada aumentará el contacto con las papilas gustativas haciendo que la administración sea incómoda o desagradable y resulte en una mala aceptabilidad.Esto se demostró para comprimidos triturados y disueltos en comparación con comprimidos enteros de levofloxacino (n = 3 y n = 9, respectivamente) y moxifloxacino (n = 10 y n = 4, respectivamente) administrados a niños capaces de autoinformar su experiencia (generalmente ≥ 5 años): a la mayoría no le gustó el sabor, el aspecto, el olor, la textura y/o el volumen de la 'formulación' triturada y disuelta en comparación con una minoría de los que tomaron los comprimidos enteros [20].Se informa que las fluoroquinolonas tienen un sabor amargo.Las tabletas dispersables de levofloxacina y moxifloxacina dispersables apropiadas para niños precalificadas por la OMS en 2021 incluyen enmascaramiento del sabor (sabor a cítricos, menta, piña) [21,22,23].

Es importante destacar que, para algunos tipos de formulaciones, la 'manipulación' puede afectar la absorción del fármaco y, por lo tanto, la exposición (la cantidad de API en el cuerpo a lo largo del tiempo), lo que determina tanto la eficacia como la seguridad.Por ejemplo, las tabletas formuladas mediante extrusión por fusión deben tragarse enteras, sin romperlas, triturarlas ni masticarlas para garantizar que se absorba todo el fármaco activo.La administración de tabletas trituradas de lopinavir/ritonavir extruidas por fusión de 200/50 mg resultó en una exposición de lopinavir y ritonavir que fue 45% y 47%, respectivamente, más baja que después de la administración de tabletas enteras [24].Los fármacos pueden formularse en tabletas o cápsulas recubiertas para protegerlos de la degradación en el entorno gástrico o para proteger el estómago de fármacos que son irritantes locales.Triturar o administrar solo el contenido de la cápsula (seco o disuelto en líquido) elimina el efecto protector del material de recubrimiento/cápsula, lo que pone a los niños en riesgo de exposición subterapéutica o irritación gástrica.Los fármacos pueden formularse para incluir recubrimientos o excipientes especiales para la liberación del fármaco para su absorción a lo largo del tiempo (formulaciones de liberación prolongada/sostenida) para permitir la dosificación una vez al día.Triturar dichas tabletas o administrar el contenido seco o disuelto de la cápsula cambia el producto a un producto de liberación inmediata, es decir, la cantidad total del fármaco está disponible de inmediato para su absorción (lo que se denomina "descarga de dosis") con el potencial de efectos tóxicos, así como efectos subterapéuticos. exposición.

La disponibilidad de indicaciones pediátricas y formulaciones apropiadas para la edad puede aumentar la seguridad y la eficacia del tratamiento, pero eso depende de la adherencia del paciente al régimen de dosificación prescrito.

La PCT para los defectos del tubo neural (o, por ejemplo, la quimioprevención de la malaria [25, 26]) apunta tanto a la morbilidad como a la reducción de la transmisión, agregando una dimensión de adherencia que no se encuentra en el tratamiento del paciente, es decir, 'cumplimiento/cumplimiento comunitario'.Para lograr estos objetivos del PCT, toda la población a la que se dirige, incluidos los no infectados o los infectados pero que no experimentan síntomas que 'putativamente motivan la adherencia', debe 'adherirse'.Un pequeño porcentaje de personas infectadas que nunca toman los medicamentos puede tener un impacto negativo en los objetivos relacionados con la transmisión [27].Se sabe que una serie de factores afectan el cumplimiento, pero abordarlos de manera efectiva de una manera local y culturalmente apropiada sigue siendo un desafío [28,29,30].

La aceptabilidad puede afectar significativamente la adherencia.La aceptabilidad se ha definido como "la idoneidad general de una formulación, incluido el volumen de la dosis o el tamaño y la palatabilidad" [20] y como "la capacidad y voluntad general del paciente y el cuidador (definido como 'usuario') para usar un medicamento según lo previsto (o autorizado)” [31].A partir de 2014, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) exige que la aceptabilidad del medicamento pediátrico propuesto se aborde en el "Plan de investigación pediátrica" ​​(PIP para obtener más información sobre los PIP, consulte a continuación).Reconociendo que "se sabe que la aceptabilidad y la preferencia entre las diferentes formas de dosificación pediátricas varían entre los niños", siendo la edad, el estado de salud, el comportamiento, las discapacidades, los antecedentes y la cultura los parámetros determinantes más probables, la EMA requiere "formas de dosificación que faciliten la administración de un rango de dosis y que sean aceptables para niños de diferentes edades” [32].

La contribución precisa de la aceptabilidad a la adherencia es difícil de establecer.Los factores de la formulación oral que pueden influir en la adherencia incluyen el tamaño, la forma y la textura de las tabletas, el número de tabletas, la frecuencia de dosificación, el volumen de líquido administrado, la palatabilidad y el requisito de administración con/sin alimentos.

Otros factores que afectan la aceptabilidad son el empaque, los sistemas de cierre del recipiente y las instrucciones escritas para el usuario (etiqueta del producto y prospecto) [32, 33], peso y volumen de transporte (por ejemplo, tabletas más pequeñas para facilitar la deglución o volúmenes bajos de líquido para minimizar cualquier impacto en el sabor) [34 ] y elementos logísticos asociados a la preparación para la administración (disponibilidad de alimentos, agua limpia, jugo y tiempo necesario).

La necesidad de indicaciones pediátricas y, si se requiere en base a la formulación desarrollada para adultos, formulaciones apropiadas para la edad, ha sido reconocida en las reglamentaciones de muchos países y ha motivado iniciativas a nivel mundial.

El 'Consejo Internacional para la Armonización de Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos para Uso Humano' (ICH, https://www.ich.org/, para miembros y observadores, ver https://www.ich.org/page/members-observers ) emitió una guía para ensayos pediátricos en 2000 (E11), actualizada en 2017 (E11(R1)) [35].E11 incluye 'extrapolación pediátrica' definida como “un enfoque para proporcionar evidencia que respalde el uso efectivo y seguro de medicamentos en la población pediátrica cuando se puede suponer que el curso de la enfermedad y la respuesta esperada a un medicamento serían suficientemente similares en la población pediátrica [objetivo] y de referencia (adulta u otra pediátrica)”.Se están realizando más consultas para reducir los ensayos pediátricos innecesarios y acelerar el acceso a los medicamentos pediátricos [36].Además, ICH ha emitido una guía sobre pruebas de seguridad no clínicas en apoyo del desarrollo de medicamentos pediátricos (S11, [37]) y está trabajando en una guía sobre estudios de bioequivalencia para formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata.Este último complementará la orientación sobre el establecimiento de la bioequivalencia de diferentes formulaciones, por ejemplo, en los EE. UU. y la Unión Europea (UE).

El uso pediátrico generalizado de medicamentos aprobados para uso en adultos, es decir, el uso no indicado en la etiqueta, limita el retorno de la inversión que los patrocinadores (generalmente compañías farmacéuticas) pueden esperar para invertir en indicaciones pediátricas y formulaciones apropiadas para la edad.En consecuencia, se necesitan mandatos de agencias reguladoras para aumentar el número de indicaciones pediátricas y formulaciones apropiadas para la edad.

La Ley de Modernización de la Administración de Alimentos y Medicamentos de 1997 resultó en la 'Regla Pediátrica' [38] de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (US FDA) de 1998, que requería que los patrocinadores presentaran plazos propuestos para estudios pediátricos o información para respaldar exenciones o aplazamientos.En 2002, la Ley de Mejores Productos Farmacéuticos para Niños (BPCA, por sus siglas en inglés) otorgó una extensión de 6 meses de exclusividad de comercialización a los patrocinadores que presentaran resultados de estudios pediátricos [39].Luego de desafíos legales exitosos a la 'Regla Pediátrica', la 'Ley de Equidad en Investigación Pediátrica' (PREA) [40] de 2003 autorizó a la FDA de EE. UU. a exigir estudios pediátricos/formulaciones apropiadas para la edad de ciertos medicamentos y productos biológicos para garantizar el etiquetado pediátrico.La Ley de Innovación y Seguridad de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDASIA, por sus siglas en inglés) de 2012 finalmente obligó a los patrocinadores a identificar en un 'Plan de estudio pediátrico inicial' (iPSP) que destaca la necesidad de estudios pediátricos temprano durante el desarrollo de un nuevo medicamento y comenzar a planificar estos estudios [41 ].En 2016, la FDA de EE. UU. informó que BPCA, PREA y FDASIA dieron como resultado el etiquetado pediátrico de más de 600 productos, incluidos 149 desde FDASIA, así como una mejor coordinación internacional de ensayos pediátricos [42].

El 'Reglamento Pediátrico' de la UE (EU-PR) [43], en vigor desde 2007, exige que, para cualquier medicamento nuevo, las necesidades de la población pediátrica se describan al principio del desarrollo en un Plan de Investigación Pediátrica (PIP) y se realicen los estudios pertinentes antes del producto. autorización a menos que su requisito sea diferido o renunciado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) [44].Además, la UE-PR requiere la presentación de datos para informar la adición de información de uso pediátrico a la información de prescripción de medicamentos con patente.Teniendo en cuenta el largo tiempo entre el inicio del desarrollo y la autorización regulatoria de nuevos medicamentos, las estadísticas de la EMA sobre el número de nuevos productos pediátricos e indicaciones pediátricas autorizadas entre 2004 y 2006 (29 y 12, respectivamente) y entre 2012 y 2014 (30 y 38, respectivamente) ) ofrecen una medida del impacto del Reglamento [45].El número de cambios relacionados con el uso pediátrico en la información de prescripción fue de 68 entre 2004 y 2006 y de 180 entre 2012 y 2014.La UE-PR también introdujo una 'Autorización de comercialización para uso pediátrico' (PUMA) para nuevas indicaciones pediátricas con formulaciones apropiadas para la edad de productos que no tienen patente o están bajo un certificado de protección suplementario.Los medicamentos con PUMA se benefician de una protección de datos de 8 años en paralelo con una protección de mercado de 10 años [46].A pesar de los PUMA, varios programas marco de investigación de la UE que financian la investigación pediátrica sobre medicamentos sin patente y la aprobación de 20 PIP por parte de la EMA para medicamentos potencialmente elegibles para un PUMA, solo seis productos pediátricos habían recibido un PUMA en 2018 [46].La Comisión Europea atribuyó el bajo número de PUMA a factores que afectan el retorno de la inversión del patrocinador: uso generalizado fuera de lo indicado en la etiqueta en niños e insatisfactorios, desde la perspectiva de la industria farmacéutica, acuerdos de precios para productos con PUMA que parecen reflejar que los países europeos no reconocen el valor de nuevas indicaciones pediátricas o formulaciones apropiadas para la edad de medicamentos antiguos (sin patente) [46].

A través de su Asociación Europea y de Países en Desarrollo para Ensayos Clínicos (EDCTP), la UE financia la investigación de indicaciones o formulaciones pediátricas (https://www.edctp.org/projects-2/edctp2-projects/paediatric-drug-formulations-poverty-related -diseases-2019/) para primaquina (https://dpp-project.org/), moxidectina (https://www.minimox.eu/), anticuerpos monoclonales del VIH (https://pedmab.w.uib.no /), acoziborol (https://dndi.org/global-networks/acozi-kids/) y nuevas formulaciones antirretrovirales para niños en África (https://www.edctp.org/projects-2/edctp2-projects/paediatric -formulaciones-de-medicamentos-enfermedades-relacionadas-con-la-pobreza-2019/).

En 2007, la Asamblea Mundial de la Salud (WHA) aprobó la resolución "Mejores medicamentos para los niños" instando a los estados miembros a garantizar la disponibilidad de formas de dosificación y concentraciones adecuadas para la edad [47].Así, la OMS lanzó, por ejemplo, la iniciativa “Hacer medicamentos del tamaño de los niños”, desarrolló la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales para Niños (EMLc) [10] y el Formulario Modelo de la OMS para Niños [48], convocó un grupo de trabajo pediátrico mundial de representantes de las Agencias Reguladoras Nacionales de Medicamentos para establecer una 'Red de Reguladores de Medicamentos Pediátricos' [49] y proporcionó puntos a considerar durante el desarrollo de medicamentos pediátricos [13].Tras la resolución de la WHA de 2016 sobre medicamentos pediátricos [50], la OMS proporcionó, por ejemplo, un conjunto de herramientas para la investigación y el desarrollo de formulaciones y medicamentos antirretrovirales pediátricos [33], lanzó con socios el 'Acelerador global para formulaciones pediátricas' [51], revisó sistemas de administración innovadores para medicamentos pediátricos [52] y proporcionó procedimientos para la optimización de medicamentos pediátricos [53].

Varias asociaciones están abordando el desarrollo de indicaciones pediátricas o formulaciones para NTD o medicamentos seleccionados.Por ejemplo, la “Iniciativa Medicamentos para Enfermedades Olvidadas” (DNDi, https://www.dndi.org/) trabajó en benznidazol pediátrico para tratar la enfermedad de Chagas en bebés y niños que fue aprobado en 2017 para su uso en niños de 2 a 12 años. con la enfermedad de Chagas a través de la vía de Aprobación Acelerada.La vía de Aprobación Acelerada permite a la FDA de EE. UU. aprobar medicamentos para afecciones graves en las que existe una necesidad médica no satisfecha y los ensayos adecuados y bien controlados establecen que el medicamento tiene un efecto en un criterio de valoración sustituto que es razonablemente probable que prediga un beneficio clínico para los pacientes [ 54].La DNDi también está trabajando en una formulación pediátrica de acoziborol para tratar la enfermedad del sueño (https://dndi.org/global-networks/acozi-kids/).La empresa Medicines for Malaria Venture participó en el desarrollo de una formulación dispersable adecuada para niños de artemetero-lumefantrina, lanzada en 2012 (https://www.mmv.org/access/products-projects/coartem-dispersible-artemether-lumefantrine/coartem- hechos dispersables).TB Alliance ha participado en el desarrollo de formulaciones dispersables apropiadas para la edad del tratamiento estándar actual contra la tuberculosis (TB) (isoniazida + rifampicina + pirazinamida + etambutol) para niños que pesan > 5 kg (https://www.tballiance.org/ cartera/régimen/pediatric-hrze).

Cierta información sobre las formulaciones, limitada presumiblemente por intereses de propiedad, está disponible por parte de algunas autoridades reguladoras en la 'Literatura del producto' proporcionada en bases de datos de acceso público.Estos se enumeran en la Tabla 3.

En la Tabla 4 se proporciona un resumen de algunos de los aspectos que determinan la adecuación a la edad de las formulaciones orales de medicamentos para los defectos del tubo neural, incluidas las dimensiones físicas de las formas sólidas de dosificación oral y las instrucciones para la administración a los niños.

La mayoría de las formulaciones disponibles son tabletas/cápsulas.Como se describió anteriormente, a menos que las tabletas se puntúen para dividirse u otros tipos de 'manipulación' antes de que la administración se indique explícitamente en la 'documentación del producto', la tableta/cápsula debe tragarse entera ya que no hay datos disponibles que respalden la eficacia y la seguridad después de la 'manipulación'. '.Esto se aplica a 12/18 formulaciones (donde se disponía de datos de tamaño) cuyo tamaño oscila entre 5 mm de diámetro y 21 mm de longitud (Tabla 4).Solo 2/18 productos están diseñados como comprimidos masticables/dispersables y cuatro pueden triturarse antes de su administración.

Las formulaciones pediátricas para los defectos del tubo neural deben permitir incrementos de dosis flexibles, tener un número mínimo de excipientes bien caracterizados, ser apetecibles, seguras y fáciles de administrar y ser estables con respecto a la luz.Las condiciones ambientales en muchas áreas donde prevalecen las NTD también requieren que los productos sean estables en alta humedad y alta temperatura (Zonas III y IV de la ICH) [80] ya que el almacenamiento y el transporte con temperatura controlada están asociados con costos elevados.Las formas de dosificación sólidas, como las tabletas, suelen ser más estables en estas condiciones ambientales que los líquidos, los semisólidos o los supositorios.

El diseño de la formulación no siempre es simple.Cada formulación debe diseñarse en función del fármaco que contiene, la población de pacientes para la que está diseñada y el contexto en el que se administrará el fármaco.Las propiedades fisicoquímicas del fármaco pueden dictar la estrategia de formulación, por ejemplo, un fármaco sensible a la humedad no podría formularse como una solución acuosa.La selección de excipientes dependerá del fármaco, el diseño de la formulación y el proceso de fabricación para garantizar que el producto farmacéutico terminado sea de alta calidad y pueda cumplir con los requisitos de calidad, eficacia y seguridad de la agencia reguladora.Es posible que se necesiten excipientes farmacéuticos para enmascarar el sabor amargo y/o aumentar la solubilidad, lo que también puede afectar la decisión sobre qué formulación es la más adecuada.La cantidad de API, es decir la dosis, también es un factor importante, ya que determina el tamaño y el volumen de la forma de dosificación terminada.

A continuación, se proporciona una breve descripción general de las opciones para los medicamentos orales y las consideraciones y los datos que informan las opciones de formulación, con las principales ventajas y desventajas de las diferentes opciones resumidas en la Tabla 5.

La dispersión de tabletas proporciona un mecanismo para asegurar que las tabletas sean fáciles de tragar por aquellos que no pueden tragar la matriz sólida.Un comprimido bucodispersable es aquel que está diseñado para dispersarse dentro de la cavidad oral;por lo tanto, está formulado para garantizar una dispersión muy rápida para minimizar los riesgos de asfixia y permitir la dispersión en el pequeño volumen de saliva presente.Una tableta dispersable es aquella que está diseñada para dispersarse previamente en una taza de agua (u otro solvente) o en una cuchara con unas gotas de solvente antes de la administración.A menudo, esta dispersión previa se describe como la formación de una suspensión.Los comprimidos bucodispersables minimizan los problemas relacionados con la administración, ya que se colocan directamente en la boca, mientras que los comprimidos dispersables requieren tiempo y dispositivos adecuados para preparar la dosis, por ejemplo, un vaso dosificador y la disponibilidad del disolvente.Los utensilios utilizados para preparar una tableta dispersable a menudo necesitan enjuagarse para garantizar que el paciente reciba la dosis completa y que no se pegue al recipiente.Sin embargo, los comprimidos dispersables ofrecen la ventaja de la flexibilidad de la dosis en la que se puede dispersar la dosis completa, pero solo se administra al paciente una parte de la suspensión resultante.

El contexto y las condiciones ambientales para las que se han desarrollado formulaciones pediátricas para los defectos del tubo neural se presentan en una serie de estudios de casos.Esto se complementa con estudios de casos de combinaciones de dosis fijas para el VIH en niños, ya que dichas formulaciones no se han desarrollado para los defectos del tubo neural y se utilizan en los mismos entornos endémicos.

Los comprimidos masticables de mebendazol de 100 mg y 500 mg están incluidos en la octava EMLc para el tratamiento de helmintos intestinales [10].

Las formulaciones incluidas en 2007 en la primera EMLc también eran masticables [81, 82] pero demasiado duras y se desintegraban demasiado lentamente para que las masticaran los niños pequeños.Esto provocó que algunos niños se ahogaran, escupieran las tabletas o se negaran a tomarlas, lo que llevó a la OMS a recomendar triturar la tableta para administrarla a niños pequeños [15].

Para abordar estos problemas, se desarrolló una tableta masticable de 500 mg con sabor a fresa que se desintegra más rápidamente y que se convierte en una masa semisólida en menos de un minuto cuando se mezcla con agua.

La nueva formulación se ha incluido en la lista de medicamentos precalificados por la OMS para el tratamiento masivo de niños ≥ 1 año de edad con infecciones gastrointestinales causadas por Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura y anquilostomas (Necator americanus y Ancylostoma duodenale) [60, 83].Para los niños que tienen dificultad para masticar la tableta, se puede dispersar en aproximadamente 2 a 3 ml de agua potable en una cuchara de tamaño adecuado.En 2 minutos, la tableta absorbe agua y se convierte en una masa blanda con consistencia semisólida, que luego se puede tragar [60, 84].Esto hace que la formulación sea una tableta tanto masticable como dispersable.

Los excipientes utilizados en la nueva formulación son todos materiales aceptables existentes y el producto sería adecuado para su fabricación utilizando equipos y procesos farmacéuticos estándar.La inclusión de povidona y sucralosa ayuda a la rápida desintegración de la tableta [84].El proceso más simple y económico para producir tabletas es la compresión directa donde los excipientes se mezclan como una mezcla seca y luego se comprimen.Debido a las malas características de flujo del polvo de mebendazol, no era factible un proceso de compresión directa y se empleó la granulación en lecho fluido convencional para mejorar la capacidad de formación de tabletas, el tamizado, la mezcla y los procesos de compresión [60].

Se seleccionó una formulación masticable ya que la OMS recomienda comprimidos masticables para niños < 5 años;para los menores de 3 años, las tabletas masticables deben triturarse y administrarse con una pequeña cantidad de agua para reducir el riesgo de asfixia.Por lo tanto, este producto sería adecuado para niños a partir de 1 año de edad [85].Las pruebas clínicas del producto se iniciaron realizando un estudio de biodisponibilidad relativa de la nueva formulación masticable en comparación con la tableta existente en una población adulta sana que mostró que la disponibilidad sistémica de la formulación masticable era mayor que la del producto existente [86].Se sabe que el mebendazol tiene una biodisponibilidad sistémica intrínsecamente baja, lo que no es importante para su efecto clínico ya que la concentración gastrointestinal intraluminal es de suma importancia para la eficacia de este fármaco [86].

Un estudio para evaluar la seguridad y la tolerabilidad en niños de 2 a 10 años demostró un perfil de seguridad similar al del producto existente [86].En el estudio, 141/271 niños pequeños (2–5 años) y 52/125 niños en edad escolar (6 a 10 años) tomaron la nueva formulación con agua.Para 29/271 niños pequeños y 2/125 niños en edad escolar, la tableta se partió para facilitar la masticación.Dos niños (edad no especificada) tomaron el comprimido después de dispersarlo en agua [86].

Durante un estudio clínico que trató a 278 niños, incluidos 141 niños que fueron tratados dos veces, con la nueva tableta, la tableta se disolvió en 2–3 ml de agua en una cucharadita para administrar a niños pequeños (1 a < 3 años) (n = 24), mientras los niños mayores masticaban las tabletas.Entre los niños pequeños, dos amordazaron, uno tuvo dificultad para tragar y dos escupieron aproximadamente la mitad de la dosis, pero ningún niño se atragantó [87].Un enfoque más estructurado para comparar la aceptabilidad para niños de 3 a 12 años de edad de lo nuevo (n = 199 incluidos siete niños ≤ 5 años) frente a lo antiguo (n = 199 incluidos diez niños ≤ 5 años) La versión de la formulación masticable incluía la observación de los niños mientras tomaban el medicamento y un cuestionario [88].La formulación anterior se trituró y se mezcló con agua para niños de 3 a 5 años, mientras que a los niños de 6 a 12 años se les pidió que tragaran la tableta con un vaso de agua.Independientemente de la edad, se animó a los niños a masticar la nueva tableta y tragarla sin agua, pero después se les ofreció agua.Si bien a 175/184 (95 %) de los niños les gustó el sabor de la nueva formulación, 66/184 (36 %) dijeron que no querrían volver a tomarla en comparación con 47/181 (26 %) de los niños que tomaron la antigua formulación [88].Los investigadores informaron que muchos niños parecían tener dificultades para tragar la nueva formulación masticada y el 87 % aceptó el agua ofrecida.Lo atribuyeron a que la deglución se volvió difícil porque la tableta masticada absorbía la saliva y propusieron que se debía dar un vaso de agua con la nueva formulación para resolver este problema [88].

Un estudio en niños de 2 a 4 años utilizó un enfoque validado basado en datos [ClinSearch Acceptability Score Test (CAST)] para comparar la aceptabilidad de la nueva formulación con datos históricos para 'tabletas duras'.Los autores concluyeron que la tableta masticable fue "aceptada positivamente" en niños de 2 a 4 años y que la aceptabilidad disminuyó con la edad.El porcentaje de niños que tomaron el fármaco después de una "alteración" y con la ayuda de un "dispositivo adicional" aumentó con la edad decreciente [89].

Estos datos [86,87,88,89] sugieren que la nueva formulación es una gran mejora, que los niños pequeños deben recibir la nueva formulación dispersada en agua (consulte el Folleto de información para el paciente [83]) y ser observados durante y después tomar las tabletas para abordar posibles problemas (náuseas, escupir) y que los niños mayores deben recibir agua para beber mientras o después de masticar las tabletas.

El praziquantel se incluye en comprimidos de 150 mg y 600 mg en la EMLc de la OMS como antihelmíntico, en comprimidos de 600 mg como 'medicamentos antiesquistosómicos y otros antitrematodos' y en comprimidos de 500 mg y 600 mg en la 'Lista complementaria' de 'Cisticidal medicamentos' [90, 91].La OMS recomienda el praziquantel para el tratamiento y la profilaxis de la esquistosomiasis en niños en edad preescolar y escolar [1, 90, 92].

Praziquantel fue desarrollado conjuntamente por Bayer y Merck en la década de 1970 (https://www.merckgroup.com/en/company/history/the-living-memory-of-merck/bilharziose.html, (consultado en mayo de 2022)).Aprobado por primera vez por la FDA en 1982, actualmente está aprobado para el tratamiento de la esquistosomiasis, la clonorquiasis y la opistorquiasis en niños ≥ 1 año [93].El producto se presenta en forma de comprimido oblongo recubierto con película, tiene tres muescas y, por lo tanto, puede dividirse en cuatro partes cada una con 150 mg de praziquantel [93].El comprimido recubierto con película contiene los siguientes excipientes: almidón de maíz, hipromelosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, povidona, laurilsulfato de sodio y dióxido de titanio [93].Los estudios farmacocinéticos en adultos demostraron una absorción rápida y alta (> 80 %), pero también una biodisponibilidad sistemática baja y variaciones considerables entre individuos [94].Hay tabletas orales genéricas disponibles.

Para niños menores de 6 años, la tableta puede triturarse o desintegrarse y mezclarse con alimentos semisólidos o líquidos [93].Debido al sabor amargo, la OMS recomienda mezclar con jugo, jarabe o miel para niños en edad preescolar [92].El sabor amargo se atribuyó principalmente al enantiómero D-praziquantel [(R)-praziquantel] de la mezcla racémica [95], que no contribuye a la eficacia pero aumenta el tamaño del comprimido y puede contribuir a los efectos adversos [96, 97].La investigación de una formulación de enantiómero puro se incluyó como una prioridad en el programa especial de UNICEF/PNUD/Banco Mundial/OMS para la investigación de enfermedades tropicales (WHO/TDR) 2008-2013 y se inició con un enfoque de "ciencia abierta" [98, 99,100].La OMS recomendó el desarrollo de una tableta dispersable en agua en 2011 como una formulación adecuada para la edad de praziquantel en niños en edad preescolar [19].El Consorcio Pediátrico Praziquantel (https://www.pediatricpraziquantelconsortium.org/), una asociación público-privada internacional sin fines de lucro, se estableció en 2012 para el desarrollo, registro y provisión de una formulación de praziquantel adecuada para niños en edad preescolar. (https://www.pediatricpraziquantelconsortium.org/) [101].La Tabla 6 muestra el perfil del producto objetivo [101].

Se desarrollaron dos nuevas formulaciones de tabletas bucodispersables que contenían (i) la mezcla racémica de praziquantel y (ii) solo el enantiómero L-praziquantel biológicamente activo.Finalmente, se eligió la formulación de enantiómero puro.Contiene manitol y el edulcorante sucralosa [103], que mejoran la palatabilidad y reducen el sabor amargo del praziquantel [104].El manitol es un excipiente útil en formulaciones bucodispersables, ya que proporciona una sensación agradable en la boca, posee una alta solubilidad en agua y es bien tolerado [105].Otros excipientes son: almidón de maíz, estearato de magnesio y sílice coloidal anhidra [103].La nueva formulación redonda de 150 mg tiene un diámetro de 9 mm en comparación con el comprimido actual ranurado de 600 mg de 22 × 8 × 6 mm [101].

El programa de desarrollo clínico para respaldar la presentación prevista para 2022 de una opinión científica de la EMA para la formulación pura de enantiómero (arpraziquantel) de Merck [106] incluía: dos estudios de biodisponibilidad relativa [107], un control aleatorizado de fase 2 farmacocinético-farmacodinámico (PK PD) estudio de determinación de dosis en niños y lactantes infectados con S. mansoni y S. japonicum (identificador de Clinicaltrials.gov NCT02806263)[108], un estudio de palatabilidad [103] y un estudio de eficacia y seguridad de fase 3 en niños de 3 meses a Niños de 6 años infectados con esquistosoma, incluida una cohorte de niños de 4 a 6 años infectados con S. mansoni aleatorizados a arpraziquantel o la formulación actualmente disponible (identificador declinicaltrials.gov NCT03845140) completado en noviembre de 2021 en Côte d'Ivoire y Kenia [106].

De acuerdo con el artículo 58 del Reglamento (CE) n.º 726/2004 [109], la EMA proporciona una "opinión científica" para los medicamentos que no están destinados a la comercialización dentro de la UE y que cumplen los requisitos del "artículo 58", ahora denominado "UE- Procedimiento M4all' [44].La elegibilidad se evalúa en colaboración con la OMS (https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketing-authorisation/medicines-use-outside-european-union).Para una 'Opinión científica', la EMA evalúa los medicamentos (incluidas las nuevas formulaciones, formas farmacéuticas o vías de administración) de acuerdo con los mismos criterios aplicados para una autorización de comercialización de la UE.Los medicamentos con una opinión científica positiva de la EMA (o la aprobación de otra autoridad reguladora estricta) son elegibles para un procedimiento abreviado de precalificación de la OMS, ya que no se requiere una evaluación de los datos subyacentes y solo los datos relacionados con el uso del producto en las poblaciones y entornos previstos. o regiones (en particular, datos de estabilidad) pueden someterse a evaluación [110, 111].Tanto la aprobación de la EMA como la Precalificación de la OMS pueden simplificar la aprobación regulatoria en países endémicos, incluso a través de la elegibilidad para los 'Procedimientos de colaboración para el registro acelerado' (https://extranet.who.int/pqweb/medicines/collaborative-procedure-accelerated-registration .

El 'Consorcio de Praziquantel Pediátrico' está trabajando para establecer la capacidad de producción de arpraziquantel en Brasil y Kenia [106].

Nifurtimox es un compuesto antiparasitario incluido en la EMLc de la OMS para el tratamiento de la infección por Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas, tripanosomiasis americana, tabletas de 30 mg, 120 mg y 250 mg) y como tableta de 120 mg en combinación con eflornitina para el tratamiento de la segunda etapa de T tripanosomiasis africana humana brucei gambiense [90].

Nifurtimox se registró por primera vez en la década de 1970 en países endémicos de la enfermedad de Chagas en América del Sur para el tratamiento de la enfermedad de Chagas.La tableta original de 120 mg tenía una ranura que permitía dividirla en dos dosis de 60 mg.El ajuste de la dosis se basa en la edad y el peso corporal [112], lo que no se apoyó adecuadamente en esta formulación para pacientes pediátricos.

En 2020, los comprimidos dispersables de nifurtimox, disponibles en dosis de 30 mg y 120 mg, fueron aprobados por la FDA de EE. UU. para niños menores de 18 años, incluidos los recién nacidos que pesan al menos 2,5 kg [74].

Los comprimidos dispersables tienen una línea ranurada funcional para que puedan dividirse por la mitad antes de la administración.Se pueden tragar enteros y también se pueden dispersar en 2,5 ml de agua en una cuchara para medicamentos antes de la administración [74].No están diseñados para la bucodispersión (dispersión dentro de la cavidad oral).Una vez dispersado el producto se debe administrar inmediatamente con la comida [74].

Se ha medido la biodisponibilidad relativa de los comprimidos intactos y dispersos, así como el impacto de la administración con alimentos [112].Hubo una ligera diferencia en la biodisponibilidad de la suspensión donde la exposición general y la concentración máxima se redujeron en comparación con la tableta intacta [112].Sin embargo, los alimentos mejoraron sustancialmente la exposición general, lo que dio como resultado la recomendación de que el nifurtimox se administre con alimentos [112].

El cumplimiento del paciente con la nueva formulación se midió mediante el recuento de pastillas y un diario [113].El conteo de píldoras reveló que el cumplimiento fue > 90%, lo que sugiere una buena aceptación de la formulación;no se incluyeron detalles sobre el diario en el informe de la literatura [113].No se identificaron datos sobre la evaluación de la aceptabilidad, el sabor o la palatabilidad de esta nueva formulación de nifurtimox.

Los comprimidos dispersables se suministran a granel en un frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con una cápsula desecante de 3 g [114].Deben almacenarse entre 20 °C y 25 °C con excursiones permitidas a 15 °C y 30 °C, lo que puede causar problemas en algunas áreas donde prevalecen las tripanosomiasis americana y africana (aunque en julio de 2022 no hay informes disponibles públicamente). respecto a la estabilidad hasta la fecha).La formulación contiene desintegrantes (fosfato de hidrógeno de calcio y almidón de maíz) para ayudar en la desintegración para formar la suspensión.La formulación también contenía un surfactante (laurilsulfato de sodio) para ayudar en la dispersabilidad del fármaco [114].No hay edulcorante en la formulación dispersable que pueda afectar la aceptabilidad del producto por parte de los pacientes.

Lopinavir + ritonavir se incluye en la EMLc como productos combinados de 40 mg + 10 mg (cápsula con gránulos orales, agregados en 2017 para el tratamiento de niños de 3 meses a 3 años [115], gránulos orales en sobres agregados en 2019 [116] y un tableta termoestable de 100 mg + 25 mg para el tratamiento y la prevención (prevención de la transmisión maternoinfantil y profilaxis posterior a la exposición) del VIH. La formulación líquida oral se eliminó de la EMLc y de la EML en 2021 [90] .

La formulación líquida oral (400 mg + 100 mg/5 ml) ya no está incluida en la 22.ª EML y la 8.ª EMLc [90].Esta formulación de jarabe contenía aproximadamente un 42 % (v/v) de etanol y aproximadamente un 15 % (p/v) de propilenglicol y debía almacenarse entre 2 ℃ y 8 ℃ [117].El alto contenido de alcohol, combinado con un sabor muy desagradable, lo convirtió en una opción inadecuada para los niños y el requisito de administración con alimentos limitó aún más el uso en entornos de escasos recursos, al igual que el requisito de la cadena de suministro de frío [24].Los niños pequeños a menudo se negaban a tomarlo o vomitaban después [118].

Hay tabletas de lopinavir/ritonavir recubiertas con película disponibles.Se formularon usando extrusión por fusión.Tales formulaciones deben tragarse enteras y no rotas, trituradas o masticadas.Debido a que triturar las tabletas es una práctica común para la administración a niños pequeños, se realizó un estudio que comparó la exposición a lopinavir y ritonavir en niños de 6 a 17 años que recibieron tabletas trituradas o enteras de 200 mg/50 mg de lopinavir/ritonavir: la exposición a lopinavir y ritonavir fue 45% y 47% menor, respectivamente, después de la administración de comprimidos triturados en comparación con los comprimidos enteros [24].Hay disponibles comprimidos (100 mg/25 mg) aptos para tragar enteros por niños ≥ 10 kg [119].

En octubre de 2020, lopinavir/ritonavir 40 mg/10 mg gránulos para suspensión oral se incluyeron en la lista de medicamentos precalificados por la OMS para el tratamiento de niños a partir de 14 días que pesan > 3 kg en combinación con otros agentes antirretrovirales [120].Este producto se puede mezclar con agua o alimentos blandos (p. ej., puré de manzana o papilla) para ayudar en la administración.Sin embargo, los gránulos no deben masticarse ni triturarse.Los gránulos contienen los siguientes excipientes: copovidona, monolaurato de sorbitán, dióxido de silicio coloidal, etilcelulosa, manitol, acesulfamo de potasio, estearilfumarato de sodio y aroma de vainilla [120].Los gránulos se envasan en un sobre para contener cada dosis unitaria.

Una formulación alternativa son los gránulos orales de lopinavir/ritonavir.Los gránulos contienen los siguientes excipientes: dióxido de silicio coloidal, copovidona, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, estearilfumarato de sodio, monolaurato de sorbitán y talco.Los gránulos se proporcionan dentro de una cápsula (tamaño 1; 19,4 × 6,96 mm) que se puede abrir y los gránulos se espolvorean sobre alimentos blandos para facilitar la administración.Los gránulos no deben agitarse, triturarse, disolverse/dispersarse en los alimentos ni masticarse, y la dosis completa debe administrarse inmediatamente después de mezclarlos con alimentos blandos [121].

En 2013, se presentó una solicitud de nuevo fármaco a la FDA de los EE. UU. y la FDA de los EE. UU. informó a la empresa el 21 de mayo de 2015 de la aprobación tentativa, incluida la información de que la aprobación final no puede proporcionarse hasta después del final del período de protección de la patente y la exclusividad del producto de referencia. [122].La aprobación final no se refleja en el sitio web de la FDA de EE. UU. de medicamentos aprobados por la FDA [123].En junio de 2019, los gránulos orales de lopinavir/ritonavir de 40/10 mg se registraron ante la Autoridad Reguladora de Productos Sanitarios de Sudáfrica (https://www.sahpra.org.za/registered-health-products/ número de registro 51/20.2.8/ 0123, 51/20.2.8/0124.123).La planificación de suministros por parte de la OMS, el Equipo de trabajo interinstitucional sobre la prevención de la infección por el VIH en mujeres embarazadas, madres y sus hijos y UNICEF comenzó en 2015 [124].Los gránulos orales están incluidos en el Formulario óptimo y la Lista de uso limitado de 2021 para medicamentos antirretrovirales para niños [125].

La aceptabilidad de esta formulación de gránulos se evaluó en un ensayo cruzado de biodisponibilidad relativa de dos períodos (4 semanas cada uno) que comparó el jarabe y los gránulos en lactantes infectados por el VIH (3 a < 12 meses, n = 19) y niños pequeños (1 a < 4 meses). años, n = 26) y tabletas y gránulos en niños mayores (4 a < 13 años, n = 32) en dos clínicas en Uganda [126].Los cuidadores seleccionaron la formulación para el tratamiento de 8 a 48 semanas, respondieron cuestionarios estandarizados en la inscripción y 4, 8, 12 y 48 semanas después del inicio del tratamiento y proporcionaron comentarios en cada visita.La preferencia de gránulos de los cuidadores de bebés y niños pequeños, respectivamente, aumentó desde la inscripción (37 % y 12 %) hasta la semana 12 (72 % y 64 %) y disminuyó hasta la semana 48 (44 % y 36 %);para los niños mayores disminuyó continuamente del 41 % al 13 %, pasando por el 19 % [126].Los problemas informados por el cuidador con los gránulos fueron su sabor amargo que requería enmascarar el sabor de los alimentos (miel).El papel del sesgo por parte de los trabajadores de la salud y la capacitación para apoyar a los cuidadores necesita más investigación [126].

Los medicamentos contra el VIH a menudo combinan múltiples medicamentos en un solo producto combinado, lo que puede resultar en tabletas grandes difíciles de tragar para los pacientes pediátricos.Se ha desarrollado una combinación multiparticulada de dosis fija (Quadrimune) de abacavir (30 mg), lamivudina (15 mg), lopinavir (40 mg) y ritonavir (10 mg) en asociación entre una compañía farmacéutica, Cipla Ltd, India, y el no -DNDi con fines de lucro.

Esta formulación '4 en 1' consta de gránulos (de 0,2 a 0,5 mm de diámetro) que se llenan en una cápsula (no se informa el tamaño de la cápsula) [127], que se puede abrir y espolvorear los gránulos sobre alimentos blandos o en agua o leche para facilitar la administración y facilitar el proceso de deglución.Esta formulación no requiere refrigeración, lo que la hace superior a los productos líquidos existentes para el VIH.La formulación incluye un sabor a fresa para mejorar la palatabilidad de los niños.

El estudio Lolipop (clinicaltrials.gov identificador NCT03836833) fue un estudio de fase 1/2, abierto, aleatorizado, cruzado, de farmacocinética, seguridad y aceptabilidad de Quadrimune en niños infectados por el VIH (> 4 semanas de edad y con un peso ≥ 3 y < 25 kg al momento de la inscripción).Dentro de este estudio, se investigó la aceptabilidad de la formulación después de al menos 21 días de dosificación como una descripción de los factores que afectan la aceptabilidad de la formulación según lo informado por los cuidadores.De los 31 cuidadores entrevistados, 30 (97 %) informaron administrar el '4 en 1' como 'muy fácil' o 'fácil', y 22 (71 %) informaron que el niño no tuvo dificultad para tragarlo [128] .

El estudio PETITE es un estudio en curso de fase 1/2, abierto, de un solo brazo en recién nacidos a término que recibirán una dosis única de la formulación '4 en 1', seguida de un muestreo farmacocinético intensivo y evaluaciones de seguridad [129] .Ninguno de los 18 recién nacidos incluidos en la primera cohorte tuvo dificultad para tragar la formulación 4 en 1.En 24 administraciones, el contenido de la cápsula se administró con leche materna 17 veces y con leche de fórmula siete veces.Todos los cuidadores informaron que tragar el '4 en 1' cuando se mezcló con leche fue fácil para las 24 administraciones.Ningún neonato rechazó ni vomitó el '4 en 1'.Las exposiciones a lopinavir/ritonavir fueron extremadamente bajas, lo que impidió su uso en recién nacidos.La baja exposición puede deberse, al menos en parte, a la formulación que utiliza el excipiente Eudragit E-PO para enmascarar el sabor tanto de lopinavir como de ritonavir.Eudragit E-PO es un polímero que es insoluble a pH > 5. La acidez en el estómago de los recién nacidos puede no haber sido suficiente para asegurar la liberación del fármaco.

Los productos farmacéuticos orales sólidos disponibles para los defectos del tubo neural son principalmente tabletas y cápsulas que deben tragarse enteras.Los tamaños de estos productos son todos > 5 mm de diámetro y muchos son mucho más grandes: el rango fue de 5 a 21 mm para la dimensión más larga de la tableta con un valor medio de 14 mm, y 10 de las 18 formulaciones orales pediátricas enumeradas en la hoja de ruta identificada en la Tabla 3 eran > 10 mm en función de su dimensión más larga.Estas unidades grandes no son adecuadas para poblaciones pediátricas más jóvenes debido a los problemas para tragar y el riesgo de asfixia.De los 18 productos farmacéuticos orales sólidos, seis tienen información en la etiqueta del producto que indica que los datos están disponibles para respaldar la eficacia y la seguridad cuando el producto se mastica, tritura o divide inmediatamente antes de la administración, lo que los hace apropiados para su uso en niños.Es alentador el desarrollo reciente de formulaciones de mebendazol, praziquantel y nifurtimox apropiadas para niños, así como productos para niños con VIH a través de alianzas público-privadas o privadas.El establecimiento de un mecanismo para compartir lecciones aprendidas más allá de las que se pueden transmitir en publicaciones podría apoyar el desarrollo de formulaciones pediátricas para NTD, idealmente según una 'lista de prioridades' establecida por todas las partes interesadas.Es probable que las formulaciones más adecuadas sean tabletas dispersables o formulaciones multiparticuladas, ya que ofrecen los beneficios de una dosificación flexible con una vida útil adecuada, estabilidad en condiciones climáticas de Zona III y IV y un proceso de fabricación simple que no requiere experiencia o equipo especializado.

Ley de Mejores Productos Farmacéuticos para Niños

Iniciativa Medicamentos para Enfermedades Olvidadas

Asociación de ensayos clínicos de Europa y países en desarrollo

Lista de medicamentos esenciales de la OMS

Lista de medicamentos esenciales de la OMS para niños

Informes públicos europeos de evaluación

Reglamento Pediátrico de la Unión Europea

Administración de Alimentos y Medicamentos

Ley de seguridad e innovación de la Administración de Alimentos y Medicamentos

Iniciativa de acceso a la investigación entre redes de salud

Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos de los Productos Farmacéuticos de Uso Humano

Plan Inicial de Estudios Pediátricos

Países de bajos y medianos ingresos

Desarrollo de medicamentos para la salud mundial

Solicitud de nuevo fármaco

Folleto de información al paciente

Plan de Investigación Pediátrica

Ley de equidad en la investigación pediátrica

Autorización de comercialización para uso pediátrico

Resumen de las Características del Producto

Helmintos transmitidos por el suelo

Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos

Asamblea Mundial de la Salud

Organización Mundial de la Salud

Informe de evaluación pública de la Organización Mundial de la Salud

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Los puntos de vista y las opiniones presentadas en este artículo son responsabilidad exclusiva de los autores y no deben atribuirse a los patrocinadores ni a las instituciones a las que están afiliados.Rebecca Smith de Medicines Development for Global Health proporcionó una revisión crítica del borrador del manuscrito.

Esta revisión es parte del proyecto MiniMox para el desarrollo de una formulación de moxidectina pediátrica (https://minimox.squarespace.com/).Ese proyecto es parte del programa EDCTP2 apoyado por la Unión Europea (RIA2019PD-2880) y cofinanciado por Medicines Development for Global Health y el Fonds National de la Recherche Luxembourg (FNR n° INTER/EDCTP/19/14338294/MiniMox/ Vaillant).

Instituto Strathclyde de Farmacia y Ciencias Biomédicas, 161 Cathedral Street, Glasgow, G4 0RE, Reino Unido

Issraa Al-Obaidi y Hannah K. Batchelor

Departamento de Tecnología Farmacéutica y Biofarmacéutica, Universidad de Bonn, 53121, Bonn, Alemania

Anna K. Krome y Karl G. Wagner

Instituto de Microbiología Médica, Inmunología y Parasitología, Hospital Universitario de Bonn, Bonn, Alemania

Centro Alemán para la Investigación de Infecciones (DZIF), sitio asociado Bonn-Cologne, Bonn, Alemania

UNICEF/PNUD/Banco Mundial/OMS Programa Especial de Investigación y Capacitación en Enfermedades Tropicales, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza

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HKB y ACK conceptualizó el manuscrito.Los coautores contribuyeron a los estudios de casos.HKB y ACK revisaron y editaron el manuscrito.Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Hannah K. Batchelor.

ACK gestionó el desarrollo de moxidectina en la OMS/TDR.RS es personal de MDGH a quien la OMS autorizó los datos sobre moxidectina a su disposición.

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Al-Obaidi, I., Krome, AK, Wagner, KG et al.Medicamentos para enfermedades tropicales desatendidas: disponibilidad de formulaciones orales apropiadas para la edad de los niños pequeños.Vectores de parásitos 15, 462 (2022).https://doi.org/10.1186/s13071-022-05546-7

DOI: https://doi.org/10.1186/s13071-022-05546-7

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